Exon Skipping

인공유전자를 세포 핵 안으로 전달 가능 여부가
"인공유전자 치료제" 개발의 핵심이라 할 수 있습니다.
인공유전자를 세포 핵 안으로
전달 가능 여부가 "인공유전자 치료제"
개발의 핵심이라 할 수 있습니다.

유전자와 단백질

생명체의 유전자(Gene) 정보는 세포의 핵 안에 있는 DNA에 저장되어 있고, DNA에 저장된 유전자 정보는 Pre-mRNA로 복제되며, 복제된 Pre-mRNA는 핵 내에서 "Splicing"이란 과정을 통하여 인트론 부분이 제거된 mRNA로 변환되어 핵에서 세포질로 배출됩니다. 세포질 내에서 리보좀이 mRNA에 결합하여 mRNA에 저장된 유전자 정보에 따라 특정 단백질(Protein)이 생성됩니다. 즉, 생명체의 유전자 정보는 단백질로 발현되고, 단백질의 생리 활성 작용에 따라 생명 현상이 유지됩니다.

Splicing

DNA에서 복제되는 Pre-mRNA는 인트론(Intron)과 엑슨(Exon)이 일렬로 연결된 "mRNA 전구체"로서, 세포 핵 내에서 Splicing이란 반응을 통하여 인트론들이 제거되어 엑슨으로만 이루어진 mRNA(전령 유전자, messenger RNA)로 변환됩니다. Splicing은 일련의 복잡한 생화학적 촉매 반응으로서, 다수의 단백질 및 리보핵산 단백질이 인트론/엑슨 경계 부위에 결합하여 형성되는 "Splicesome Complex"를 매개로 진행됩니다. 대부분의 경우 Pre-mRNA의 길이는 mRNA의 길이의 10배 이상으로서, 인트론의 길이는 엑슨의 길이 대비 매우 큰 편입니다. Pre-mRNA 내부에 다수의 인트론이 있는 만큼, Splicing 반응은 각 인트론 별로 진행됩니다.

Exon Skipping

Splicing 반응은 Pre-mRNA의 인트론에 Splicesome Complex가 형성되면서 진행됩니다. 만약에 "인공유전자"가 "Splicesome Complex"가 형성되는 Pre-mRNA의 특정 위치에 강하게 결합하면, Splicesome Complex 생성을 저해하여 Splicing 반응이 제대로 진행되지 못하여 관계된 Exon이 빠진 mRNA가 생성되며, 이러한 현상을 "Exon Skipping"이라 합니다.

Exon Skipping에 기반한 인공유전자 치료제

특정 "인공유전자"가 특정 mRNA에 "Exon Skipping"을 유발시키면 "Original mRNA" 보다 작은 "mRNA 변형체"가 생성되고, 이러한 "mRNA 변형체"는 "Original" 단백질을 합성하지 못하게 됩니다. 많은 경우 Exon Skipping을 유도하면 특정 단백질 생성을 억제하는 효과를 얻습니다. 해당 단백질이 특정 질병의 원인 단백질일 경우 "Exon Skipping"을 유발하는 인공유전자는 해당 질병의 치료제로 개발될 수 있습니다.

Pre-mRNA의 특정 위치에 "선택적"으로 결합하여 Exon Skipping을 유발하는 "인공유전자 치료제"는 타겟 유전자만을 선택적으로 제어하기 때문에, 매우 효과적이고 안전한 치료제로 개발될 수 있지만, Exon Skipping이 세포 핵 안에서 일어나기 때문에, 인공유전자를 세포 핵 안으로 전달 가능 여부가 "인공유전자 치료제" 개발의 핵심이라 할 수 있습니다.